近十年，肺癌靶向治疗取得了极大进展，可明显提高患者治疗的客观缓解率（ORR）和延长无进展生存时间（PFS），并显著提高生活质量。因此，当确诊非小细胞肺癌（NSCLC）后，医生通常会建议做基因变异检测，包括靶向治疗及免疫治疗相关的分子病理检测，来针对性寻找治疗药物“精准狙击”。在众多靶点中，有一类变异尽管发病率不高，但一经诊断通过合适的药物治疗，便可使患者获益巨大，被称为“钻石突变”，这就是ALK基因变异。
解码致癌因子-ALK
ALK全称间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK），其基因位于2号染色体短臂（2p23），经过编码、翻译后修饰，生成成熟的ALK蛋白，即一种跨膜受体酪氨酸激酶。在大部分正常细胞中，ALK呈现非活化状态，当ALK基因发生变异时，其磷酸化会影响ALK蛋白的空间构象和激酶的活性，最终导致肿瘤的发生。
在基因检测报告中，我们有时会看到ALK基因变异的不同形式，包括重排/融合，点突变，扩增，这些结果代表什么呢？
最常见的原发敏感类型-ALK融合
ALK基因融合是指ALK基因在20外显子处断裂并与其他断裂的伴侣基因融合，翻译后ALK融合蛋白构象改变，影响自身磷酸化，导致肿瘤发生。据报道，目前已有90多种融合伴侣，其中最常见的类型是EML4-ALK（85%）。EML4-ALK有多种亚型，最常见的为EML4 v1(E13:A20)和EML4 v3a/b (E6a/b:A20)，占所有EML4-ALK融合亚型的60%左右，其次为EML4 v2和v5亚型。[1]
图1：常见ALK融合类型及分布
最常见的继发耐药原因-ALK点突变
ALK点突变通常发生在激酶域，是ALK依赖型耐药的主要原因之一。不同ALK TKI耐药后激发突变的位点有差异，其中一代ALK-TKI克唑替尼耐药突变中L1196M与G1269A最为常见。G1202R是第二代ALK-TKIs耐药中最常见的继发性耐药突变，在接受塞瑞替尼、阿来替尼及布格替尼的患者中发生率分别为21%、29%、43%。三代ALK-TKI洛拉替尼可克服L1196M、G1269A与G1202R等多个ALK耐药突变并穿透血脑屏障。目前，洛拉替尼耐药机制尚未明确。[2]
罕见且尚不明确的变异类型-ALK扩增
ALK基因扩增或拷贝数增加并不总是对应ALK蛋白高表达或下游增强。研究发现约10%的NSCLC患者中存在ALK基因扩增，但由于这部分细胞的数目较少，且与组织中ALK表达的增加无关，所以ALK扩增并非NSCLC的重要驱动事件。[3]这里不做赘述。
当基因检测报告出现ALK不同变异形式时，该如何选择药物治疗呢？
调兵遣将-如何选择ALK抑制剂？
ALK融合阳性：二代ALK-TKI是一线治疗的最优选择
只要一经确诊晚期ALK融合阳性NSCLC，便可选择ALK抑制剂治疗。从临床治疗实际出发，ALK抑制剂的选择需考虑疗效、序贯治疗的选择、脑转移控制、安全性、生活质量等多种因素。克唑替尼是第一代ALK TKI，曾立下汗马功劳，但通常会在10个月左右进展，且由于入脑率低使脑转移率居高不下。[4]二代ALK TKI因更高效的抑制能力及入脑能力，展示出巨大疗效优势。三代洛拉替尼放在一线或后线对生存的贡献目前尚有争议，[5]但常被作为序贯治疗“最后的防线”。从患者全程管理角度考虑，二代ALK-TKI是一线治疗的最优选择。
在所有的二代ALK TKI中，布格替尼是个特殊的存在，由于其独特的DMPO结构提高了药物活性和入脑率，因此又被冠以“2.5代”ALK抑制剂的称号。在EML4 v1和v3变体中，布格替尼展示出优于一代和其他二代药物的突出抑制能力。[6]
图2 ALK TKI对EML4 v1和v3变体抑制对比
全球一线治疗临床研究表明，布格替尼可实现全人群33.2个月肿瘤持续缓解，中位PFS超越30个月，并可降低疾病进展或死亡风险高达57%。对于基线脑转移患者，布格替尼依然展示了出众的疗效，可使患者疾病进展或死亡风险下降75%，4年OS率高达71%。布格替尼中位生活质量改善/维持的时间高达26.7个月，可显著改善情感、社会、认知等功能以及消化道反应、疲劳、疼痛等症状。[7,8] 强效护脑、持久获益、更优生存使得布格替尼被NCCN指南推荐为ALK融合阳性NSCLC的一线治疗优选。
ALK阳性NSCLC通常通过ALK点突变或者旁路激活来对抗药物的抑制，因此ALK抑制剂在治疗一段时间后几乎都会出现耐药。耐药后可通过基因检测确认具体突变位点，结合病灶进展情况，来针对性选择可抑制的药物或其他治疗手段。那不同ALK抑制剂对常见耐药点突变的抑制作用如何呢？
IC50代表药物对突变位点抑制活性，数值越小，抑制作用越强。我们看到在二代药物中，布格替尼可强效抑制的常见位点最多，且比较强效，同时对二代ALK抑制剂常见耐药突变G1202R仍有很强的抑制能力。[9]（图3）
在克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC中，布格替尼以整体人群mPFS 16.7个月，基线脑转移人群miPFS 18.4个月，mOS 40.6个月的突破性疗效取得二线治疗“最优解”。[10]同时聚焦亚洲人群的J-ALTA研究表明，在阿来替尼±克唑替尼进展的人群中，布格替尼仍能取得ORR 30%，DCR 79%，mPFS 7.3个月的优异疗效。[11]
图3：ALK TKI对不同突变位点的抑制活性
因此，对于ALK阳性患者来说，耐药并不可怕，精准检测寻找耐药原因，针对性选择高效的药物治疗，仍可获得生存的极大延续。
综上，ALK变异NSCLC患者，应结合变异类型和自身疾病所处的阶段，精准选择药物和其他治疗手段，以取得最大的获益。
— 参考文献 —
[1] K-W Noh et al, J Pathol 2017; 243: 307–319.
[2] Valerio Gristina et al; Pharmaceuticals 2020, 13, 474.
[3] Federica Zito Marino et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2016 Natl 16(5);493-502.
[4] Solomon BJ,J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24)2858-65.
[5] David Ross Camidge. J Thorac Oncol. 2021 Apr;16(4):528-531.
[6] Zhang SS, et al. Lung Cancer. 2021 Aug;158:126-136.
[7] D Ross Camidge et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
[8] D Ross Camidge et al. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603.
[9] Zhang S, et al. Clin Cancer Res. 2016:22;5527-5538.
[10] Scott N Gettinger et al. 2021 ASCO. Abstract No.9071.
[11] Nishio M, et al. J Thorac Oncol . 2021 Mar;16(3)452-463
